تأثير تعدد الشكل الجيني لإنزيم السيتوكروم أوكسيداز CYP2D6 ومثبطاته الدوائية في النكس لدى مريضات سرطان ثدي سوريات معالجات بالتاموكسيفين

Abstract

بعد الثاموكسيفين أحد أهم دعائم المعالجة لدى مريضات سرطان الثدي إيجابي المستقبلات الهرمونية، إلا أن نسبة تتراوح بين %30% و 50% من المريضات ينكشن على المعالجة يلعب إنزيم السيتوكروم أوكسيداز CYP2D6، الذي يرمزه جين CYP2D6 شديد التعدد الشكلي، دوراً مفتاحياً في الاستحالة الحيوية للتاموكسيفين إلى مستقلبه الفعال "endoxifen". وبناء عليه، يمكن افتراض دور إنذاري للتعددات الشكلية لـ CYP2D6 يسهم في التنبؤ بالاستجابة للتاموكسيفين أو النكس عليه.

أهداف البحث هدفت هذه الدراسة إلى (1) استقصاء تواتر الأليل ناقص الوظيفة CYP20641 (2) تقييم تأثير الأليل 41 بمفرده أو بوجود الأليل معدوم الفعالية 4 أو منقوص الفعالية 10 في المحصلات السريرية للمعالجة بالتاموكسيفين (3) دراسة العلاقة بين الاستعمال المتزامن المثبطات CYP2D6 وفعالية التاموكسيفين (4) تحديد القيمة الإنذارية لعدد من العوامل اللاجينية في التنبؤ بالنكس المبكر لدى مريضات سرطان ثدي سوريات.

تصميم الدراسة وأفرادها والطرق شملت دراستنا الوصفية من نمط حالة شاهد مريضات سرطان ثدي إيجابي المستقبلات الهرمونية تلقين معالجة بالتاموكسيفين الضوت المريضات استناداً إلى الاستجابة في ذراعين ذراع الحالة مريضات ناكسات وذراع الشاهد مريضات مستجيبات لمدة خمس سنوات أجري التنميط الجيني بالسلسلة المعيارية لمنتجات التضخيم النوعية لتفاعل البوليمراز التسلسلي (PCR) قیمت العلاقة بين النمط الجيني والبقيا الخالية من المرض (DFS) بطريقة كابلن ماير واختبار Log-Rank قدرت نسب المخاطر (HR) مع %95 فواصل موثوقية (CIs) باستعمال نماذج انحدار كوكس المعبرة عن الخطر النسبي.

النتائج توزعت المريضات المحققات المعايير التضمين في الدراسة (104=n) بين ناكسات (61=n) ومستجيبات (43=n) بلغ تواتر الأليل الطافر CYP2D641 نسبة قدرها 11.27، دون تسجيل أية حالة متماثلة اللواقع لم يتبين وجود فارق ذي دلالة إحصائية في تواتر الأليل 41 بين ذراعي الدراسة (0.825=P)، مع تقارب ملحوظ في وسيط البقيا الخالية من المرض بين المريضات الحاملات للنمط الجيني متخالف اللواقح 41/wt وذوات النمط الجيني الشائع P=0.661 wtw). بالمقابل، تناقص وسيط DFS إلى 34.9 شهراً عند ترافق الأليل 41 مع الأليل : غير الوظيفي لدى المريضات متوسطات الاستقلاب ذوات النمط الجيني 4/41 حرز فعالية 0.5) بالمقارنة مع 42.9 شهراً للمريضات بحرز فعالية 15 دون وجود دلالة إحصائية يعتد بها لهذا الفارق عانت المريضات المستجيبات من الهبات ساخنة كتأثير جانبي للمعالجة بالتاموكسيفين بنسبة أعلى من الناكسات (55.8% و 32.2% على الترتيب 0.025=P). لم تتجاوز نسبة المريضات اللاتي استعملن دواء متبطاً لإنزيم CYP2D6 بصورة متزامنة مع المعالجة بالتاموكسيفين 7.9% دون تأثير يذكر في DFS ترافق كل من الهبات الساخنة وعدم انخراط العقد اللمفية والاستئصال الكامل للثدي والبدانة MI 30 كغم) مع تحسن معتد به في DFS

الاستنتاجات يقارب انتشار الأليل ناقص الوظيفة CYP2D641 لدى مريضات سرطان الثدي السوريات التواترات لدى الشرق أوسطيين، ولكن مع غياب للنمط الجيني متماثل اللواقح 41/41. تبرهن دراستنا انتفاء علاقة الارتباط بين النمط الجيني 41/w وفعالية التاموكسيفين، وعدم كفاية التنميط الجيني للأليل 41 بمفرده في تفسير عدم الاستجابة للتاموكسيفين، ولهذا يجب تقييمه بالمشاركة مع بقية الألائل معدومة (4) وناقصة الوظيفة (10). كما تسلط نتائجنا الضوء على الهبات الساخنة كمشعر تنبؤي ملائم وعديم التكلفة للاستجابة للمعالجة بالتاموكسيفين.

الكلمات المفتاحية: سرطان ثدي تاموكسيفين نكس هيات ساخنة، إنزيم CYP2D6، تنميط جيني، تعدد شكلي مفرد النوكليوتيد، الأليل CYP2D641 2851 مثبطات CYP2D6، سورية.